领创北京纳米克癌

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大约公元前13世纪，在特洛伊战争中，一座巨大的木马骗开了城门，原本固若金汤的特洛伊城一夜之间被攻破。

现在，在纳米级的尺度下，一场“特洛伊战争”正在打响：利用特殊纳米技术构建的纳米机器人，携载着药物在血管中穿梭，识别到肿瘤血管时，纳米机器人就仿佛“特洛伊木马”一般，将药物“伏兵”在肿瘤血管内精准释放，阻断肿瘤的血液供应，使其缺乏营养供应并最终坏死。

在过去近十年中，北京市自然科学基金杰出青年基金项目获得者、国家纳米科学中心研究员李素萍团队持续探索纳米机器人技术，逐步将纳米机器人精准治疗肿瘤的设想从科幻变为现实。

李素萍（左三）与团队成员讨论

在微观世界“拼乐高”

在人类与肿瘤抗争的过程中，除了通过外科手术切除肿瘤组织，微观层面上的“斗智斗勇”同样至关重要。通过放射疗法破坏癌细胞染色体，或在全身或局部使用化学药物杀灭癌细胞，均是当前常见的癌症治疗手段。

然而，这些疗法各自存在不足，疗效亟待提升。尤其是放疗和化疗，在有效杀伤癌细胞的同时，不可避免地会损伤正常细胞，导致严重的不良反应。尽管近年来靶向疗法和免疫疗法等新兴癌症疗法层出不穷，但相关药物仍难以精准抵达目标靶点，副作用较大。

科学家一直在不断追求更加精准、安全且有效的癌症治疗手段。

其中一种思路是“饿死”癌细胞。癌细胞在体内进行恶性增殖时，需要大量营养供应。然而，癌细胞本身并不产生营养物质，依赖血管输送血液来满足其生长所需的养分。一旦血供被切断，肿瘤细胞便会因失去营养而逐渐死亡。

能不能造一辆“小车”，将诱发局部血栓的药物精准递送至指定位置，实现局部阻断血供，从而有效抑制肿瘤的生长呢？堵死了肿瘤组织的血液供应之路，就能实现精准抗癌。

早在年，著名物理学家、诺贝尔奖获得者理查德·费曼就预测了纳米技术的发展。他相信，人类可以用巨大的双手，在纳米尺度下构建分子机器。在理查德·费曼的设想中，这种微小的“分子机器”将被广泛应用于体内手术和局部药物递送。此后的几十年间，“分子机器”的发展开始加速。

十多年前，李素萍作为助理研究员，加入国家纳米科学中心从事科研工作。随后不久，她就开始尝试设计和制备能够搭载药物分子的纳米机器人。这辆“药物小车”应该用什么材料制作？它的外观会是什么样子？怎样安全地把药物送到指定位置？在一连串的问题背后，团队需要解决大量科学难题。

选择何种特性的纳米材料进行制备、结构和形貌该如何设计才能实现药物的最佳载带、如何确保药物载体的安全性和靶向性……最初的方案设计阶段，李素萍和团队就进行了多年的艰苦探索。

“首先，我们想要递送的药物十分特殊。切断肿瘤的血供，要用到一种凝血蛋白酶，它很容易在与血液的接触过程中降解，导致药物半衰期缩短，在特定条件下还会导致血栓生成。”李素萍说，这意味着药物在抵达目标肿瘤组织前，决不能与血液直接接触，否则后果不堪设想。这就给纳米机器人提出了要求：密闭性好。

与此同时，纳米机器人还要有足够高的靶向性，实现“精准爆破”。此外，作为人体的“外来户”，纳米机器人还必须拥有极强的生物相容性，也就是确保人体的免疫系统不会对它产生排异反应。这又对构建纳米机器人所使用的材料、结构、形状等因素提出了更高的要求。

在宏观尺度下，我们可以用双手或各种工具，将所需的各种零部件组装成一件设备。但在纳米级的微观尺度下，每一个分子都是组成纳米机器人的零部件，科研团队必须找到能够操控它们的“纳米工具”。

“我们需要的是像乐高积木一样可以组装的纳米材料，并且在组装后，要具有一定主动执行任务的功能。”李素萍说。幸运的是，本世纪初，DNA（脱氧核糖核酸）折纸技术出现了。简单来说，DNA碱基天然有两两配对的特性，将较长的DNA单链与一系列短链DNA片段进行碱基互补，短链就能引导长链折叠成不同结构，在可控的条件下，“搭建”出高度复杂的二维或三维纳米级结构。

李素萍团队研发的纳米机器人持续突破“全球首次”

管状、三角形、片层状、四面体……设计制备“纳米送药小车”外观的可选方案有多种。李素萍说，要让纳米机器人的治疗效果最大化，准确抵达病灶是第一步。而“小车”要在血管中长途跋涉，哪种结构前进的阻力更小、结构更稳定、能最大化地抵达病灶区域，都要逐一尝试才能回答。

确定不同结构在生物体内的真实效用，又是一个长期探索的过程。

凝血药物和其他药物相比，特殊性更强，要实现靶向递送，要考虑的因素也更多。数年间，他们先后设计了多种纳米机器人结构，期间都遇到了各种各样的问题。“有些结构在软件系统中可以设计出来，然而现实实验中却无法复现。有些结构虽然能成功制备，但注射到动物体内后，往往在1天内就会被全部代谢，无法在肿瘤部位富集。”李素萍说，为了方便开展在体观察，团队在这些纳米机器人上标记了荧光分子。这些分子可以像萤火虫一样，指示纳米机器人在体内所处的位置，荧光亮度越高，表明富集情况越好。

但这群“追光人”，长期没能获得他们所期待的结果。

“在科研当中遇到瓶颈是很正常的，能让研究人员百折不回的，是找到科研的乐趣。”李素萍说，每一项引领性的技术突破，都是面向现实问题，从对假说的验证开始的；无论是什么样的结构设计，都需要接受实验的检验，要评估它们的形貌均一性、分散度、制备的可重复性等，还会通过动物实验模型评价其疗效、安全性、毒理性。“这个过程中，假说未必正确，验证的过程也未必有效，需要不断地调整、更新、优化。”

经过反复尝试，转机终于出现。科研团队以多个碱基的噬菌体基因组DNA单链分子作为原材料，借助DNA折纸技术，折叠出一种管状的DNA纳米结构，药物“乘客”凝血酶则在管内得到妥善保护。在分子层面，肿瘤血管内皮细胞表面有着特殊的标志物，用于识别这些标志物的靶分子则沿着管状结构一侧排列，像一条拉链，将开口紧紧锁住。

最终的结构设计完成后，紧接着又是一次看似普通的验证实验，团队按既定的流程制备出成品，将其注射进荷瘤小鼠模型动物体内。此前，他们已经反复开展了无数次类似的实验，注射产物后，要持续监测未来一段时间内，纳米机器人在小鼠体内的分布情况。

这一次，小鼠身上出现“奇迹”了。“效果相当直观！24小时之内，我们就能肉眼观察到小鼠皮下肿瘤变紫变黑的过程，这是很明显的血栓形成和肿瘤组织坏死现象。”李素萍说，进一步的病理解剖也验证了这一现象，在面向小鼠进行的黑色素瘤实验中，被注射了凝血酶纳米机器人的8只受试小鼠，有3只小鼠肿瘤完全消失，小鼠的整体中位生存期从20.5天延长到45天，而且没有出现转移病灶。在同时开展的乳腺癌、卵巢癌、原发性肺癌等肿瘤实验中，纳米机器人也显现出良好的治疗效果，并且不会引发其他正常部位的凝血异常。

纳米机器人展开“攻击”，在肿瘤血管内形成稳定的血栓

获得这一成果后，团队并未就此止步，根据动物模型水平、疗效和安全性评估实验结果，他们又对纳米机器人结构进行进一步优化，并终于在年将其定型。它是一根长约90纳米、直径约19纳米的纳米管——大约仅相当于头发丝直径的四千分之一，可以通过静脉注射的方式进入血液循环，发挥效能。

进入血液循环中的纳米机器人，能够准确识别肿瘤血管表面的靶分子，就像“钥匙”找到了“锁”。开锁后，纳米机器人随即开展智能“攻击”，从管状结构变构为平面结构，藏在管子中的凝血酶在肿瘤组织处暴露，激活局部血小板，并诱导纤维蛋白的产生，最终在肿瘤血管内形成稳定的血栓，从而阻断血供，“饿死”肿瘤。

“DNA纳米药物载体第一次在动物体内实现精准递送生物大分子，并发挥其抗肿瘤功能。”李素萍说，相关研究成果在《自然·生物技术》杂志上发表，“用于肿瘤治疗的智能型DNA纳米机器人”也成功入选科技部基础研究管理中心发布的年度中国科学十大进展。“就在我们这篇论文发表后，医用Nanorobot（纳米机器人）这个名字，得到了学术界的广泛认可和应用。”

“建造”技术再升级

“揭榜挂帅”解决关键技术难题，“包干制”试点让科研人员更专心投入科研，出台多项政策助力科技成果转化……近年来，北京深化科技体制改革，并着力推动更多优秀的科研成果走出实验室、走向市场。针对科技成果创新性强的早期项目，科研人员可以通过赋权改革试点，取得科研成果的长期使用权，先行探索前沿性科技成果的转化应用。这一改革试点能有效调动科研人员投身科技成果转化的积极性，允许他们根据市场需求和技术发展趋势灵活制定转化策略，选择最适合的转化路径。

目前，凝血酶纳米机器人技术乘着这阵“东风”，已经走上了科研成果转化的起步阶段。基于智能纳米载体技术，年，李素萍所在的团队孵化出君全智药公司，推动有临床应用潜力的智能纳米药物机器人尽快实现实际应用。

“在国内，我们第一次将DNA纳米材料作为产品去尝试，它的制备技术、质量控制、质量标准等方面都没有参考，我们需要建立标准的质量技术控制参数等。”该公司首席执行官史权威说，这些工作需要由产业界的人才来完成，确保具有转化价值的产品快速走出实验室，走向产业化。

科研团队则是创新永不停歇的“发动机”，他们继续开展对相关技术体系的安全性优化和有效剂量控制研究。过程中，北京市杰出青年科学基金也助团队一臂之力，该基金为本市高校、科研院所的青年学者提供连续3年的资助，让他们能心无旁骛地进行创新。在其资助下，凝血酶纳米机器人已经完成了一次迭代升级。

通过优化制备工艺和纳米载体结构，新一代纳米机器人产品设计更为精巧、更加智能，制备过程也得到了极大简化，更容易实现规模化生产。此外，纳米机器人搭载的药物“乘客”范围还进一步扩展，除了凝血酶，免疫药物也可以同步“上车”，在凝血的同时激活机体的局部免疫反应，实现更好的联合治疗效果。

现在，一条凝血酶纳米机器人的中试生产线已经在君全智药建立。在实验室，一次生产只能获得50微升的产量，而中试产线能完成毫升左右的产量，这是一个巨大的提升。如此快速的进展，也得益于前期实验室良好的研发基础，产品的制备可控性好，就能让放大工作少些困难。

从实验室到车间，再到临床一线，每一步都要爬坡过坎。特别是医疗技术的应用，安全性最为重要。君全智药的研发医院的医疗团队展开了合作，特别是在肝癌介入栓塞技术领域，他们已经在联合应用和局部介入治疗方面进行了探索。

“现在纳米机器人的智能，还停留在精准识别靶向部位、自主地响应病理微环境、进行指定动作的层面，这只是最基本的智能。”李素萍解释说，当前的纳米机器人可以随着血流在全身各处分布，当识别到病灶时，它会响应并释放药物。这样的方式虽然有较强的针对性，但仍会有一部分药物不能抵达病灶，无法最大限度发挥药物的作用。随着纳米机器人的能力边界不断拓展，科研人员还希望赋予它更多的智能。

已经进入体内的纳米机器人，能否接收体外传来的信号，实现“指哪儿打哪儿”？展望未来纳米机器人的发展方向，我们可以憧憬一幅“科幻”的肿瘤治疗图景：搭载药物的智能纳米机器人，在人体内的分布情况可以被实时定位，医务人员通过遥控设备操控它们在体内的运动，让它们最大限度地抵达靶组织，将病灶“一网打尽”。不过，这一想法还有赖于先进材料的创新发展。

除了担当肿瘤“杀手”，纳米机器人还有望在靶向性溶栓等领域发挥作用，为心肌梗死、脑梗等疾病提供新的治疗手段。目前的溶栓药物在体内起效需要一定时间，一旦超过黄金时间段，溶栓效果就会大打折扣。未来，智能纳米技术的应用，能够创新心血管疾病疗法，延长溶栓治疗的有效时间窗，纳米机器人将在疾病治疗中将发挥越来越多的作用，为人类与疾病的斗争提供更多新武器。